В Science Translational Medicine бяха публикувани дългосрочни резултати на деца с тежък комбиниран имунодефицит (ТКИ), лекувани с генна терапия. Според две проучвания, генната терапия е важна алтернатива на трансплантацията на хемопоетични стволови клетки от несвързани донори.

Х-свързаният ТКИ се предизвиква от мутации върху Х хромозомата, които най-често водят до липса на функционални Т- и NK-клетки; B-клетъчната функция също е засегната. Децата, родени с Х-ТКИ, трябва да живеят в стерилна среда и имат понижена очаквана продължителност на живота.

Свързаният с дефицит на аденозиндезаминаза ТКИ е следствие на генетичен дефект на ензим, участващ в пуриновия метаболизъм. Натрупването на токсини нарушава развитието на Т, В- и NK-клетките, като броят на тези клетки значително намалява. Ако имунната функция не се възстанови, децата с АД-ТКИ могат да умрат още в кърмаческа възраст.

Двата варианта на ТКИ са лечими чрез трансплантация на хемопоетични стволови клетки от съвпадащ донор. Пациентите с АД-ТКИ могат да бъдат лекувани и с ензим-заместваща терапия, която често не успява да коригира напълно имунологичните дефицити. Недоброто съвпадане между донор и реципиент може пък да доведе до т.нар заболяване присадка срещу гостоприемник и пр.

Ранните опити за генна терапия бяха свързани с често развитие на левкемия. Това се дължеше на гамаретровирусните вектори, които имат потенциал за левкемия. Последната се дължи на факта, че тези вектори имат интактни вирусни промоторни секвенции с мощни енхансерни елементи, които могат да активират близкостоящите гени; оттук идва и потенциалът за левкемия.

Новите вектори са с изтрити вирусни промоторни секвенции, а терапевтичният ген е транскрибиран от вътрешен промотор, който няма способността да активира съседните гени.

В първото проучване се описват 10 пациенти с Х-ТКИ, лекувани с генна терапия. За целта от пациентите били извлечени хемопоетични стволови клетки, които били "поправени" чрез трансдукция (вмъкване на коригираните гени чрез вирусен вектор). След това пациентите били инфузирани със собствените трансдуцирани CD34+ хемопоетични стволови и прогениторни клетки. Не била използвана миело- или имуносупресия.

Всички 10 деца били живи след проследяване за период от 54 до 107 месеца и имали функциониращи поликлонални Т-клетки. Хуморалният имунитет (отразяващ функцията на В-лимфоцитите) се възстановил само частично, като 4 пациенти успели да се откачат от заместителната терапия с имуноглобулини. Един пациент развил Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия, но запазил поликлоналните Т-клетки и към настоящия момент е в ремисия след химиотерапия.

В АД-ТКИ проучване, 6 деца на средна възраст 36 месеца били лекувани с генна терапия. Всички имали предходно провеждана ензим-заместителна терапия и само частично възстановяване на имунната функция. Всички 6 прекратили ензим-заместващата терапия 1 до 4 седмици преди генната терапия, като била проведена "лека химиотерапия"

Всички 6 пациенти били живи на 24-48-я месец от проследяването. 4 възстановили имунологичната функция, като при 3 не било необходимо повторно започване на ензим-заместваща терапия. Останалите 2 деца не възстановили имунната си функция поради "болест-специфични и технически причини" и започнали ензим-заместителна терапия.

Една от разликите между Х-ТКИ и АД-ТКИ проучванията е употребата на лека химиотерапия при пациентите с АД-ТКИ. Предимството в преживяемостта на генно-коригираните Т-клетки при пациентите с Х-ТКИ е толкова силно, че няма нужда от химиотерапията. Дори и малък брой Т-клетки са способни да репопулират Т-клетъчния компартмент, обясняват авторите.

При АД-ТКИ не се наблюдава толкова силно предимство, така че употребата на лека химиотерапия би позволила присаждането на по-голям брой стволови клетки, позволяващи осъществяването на лимфоидно развитие.

Леката химиотерапия би била полезна и при пациентите с Х-ТКИ - за постигане на достатъчно възстановяване на В-клетъчната функция.