Човешкият папилома вирус (HPV) е причинител на над 99% от случаите на рак на маточната шийка и генитални новообразувания. Перисистентната инфекция с определен тип папиломен вирус води до развитие на рак на маточната шийка, който засяга хиляди жени по целия свят и е на второ място като причина за смърт сред жените след рака на гърдата. Вирусът по-рядко е причина за развитие на рак на ануса, вагината, вулвата, пениса, устата или синусите.

Засега на разположение са две ваксини - Gardasil® и Cervarix®, които предотвратяват заразяването с двата основни типа папиломни вируси-причинители на рак (HPV 16 и HPV18). Твърде вероятно е използването на тези две протективни ваксини да намали значително броя на пациентките, които развиват рак на маточната шийка.

Какво представлява човешкият папиломен вирус (HPV)?
Човешкият папиломен вирус (human papillomavirus - HPV) принадлежи към семейство Papillomaviridae – вируси, обвити с плътна обвивка от характерни протеини, които използват като носител на генетична информация молекула ДНК. Папилома вирусите инфектират кожата и мукозните мембрани при хората. До момента са идентифицирени над 130 типа HPV. Някои от тези вируси причиняват появата на новообразувания по кожата, други предизвикват развитието на рак, а трети нямат никакво проявление.

Около 30-40 HPV типа се предават чрез полов контакт и инфектират аногениталната област. Няколко от тези полово предавани вируси могат да доведат до развитие на генитални новообразувания, докато други не причиняват никакви видими прояви на инфекция. Инфекцията с високорискове типове HPV вируси (различи от тези, които причиняват генитални новообразувания) може да прерастне в развитие на преканцерозни лезии и инвазивен рак. Инфекция с HPV е причина за почти всички случаи на рак на маточната шийка.

Човешкият папилома вирус се предава чрез директен контакт на кожа с кожа или лигавица, включващ вагинален секс, орален секс, анален секс и други контакти, засягащи гениталната област. Презервативите не осигуряват пълна защита, тъй като те не покриват цялата кожна повърхност на гениталната област. Не е възможно да се заразите чрез контакт сповърхността на предмет (например тоалетна чиния), защото вирусът може да се пренася само при контакт на кожа с кожа или лигавица.

Рискът от заразяване с HPV нараства с нарастване на броя на сексуалните партньори. Изчислено е, че 75-80% от сексуално активните жени в зряла възраст ще бъдат заразени с HPV преди на навършат 50 години. Повечето жени се инфектират с HPV средно между 15 и 25 годишна възраст. Повечето от тях нямат никакви прояви или симптоми на заболяване и инфекциятa преминава за период от около 2 години дори без лечение. При 10 до 20% от пациентките обаче инфекцията остава. При тази ситуация има много висока вероятност да се развие някакъв вид патология, дори рак. Обикновено папиломавирусната инфекция се развива за няколко години, което я прави откриваема дори в ранните етапи – при планувани гинекологични прегледи и вземане на цитонамазка. Ето защо важно е редовно да се правят профилактични прегледи при акушер или гинеколог и вземане на материал за диагностика, за да се открият дори и най-малките промени навреме.

Gardasil (Merck & Co.) е ваксина, която предпазва от определени типове човешки папиломавируси.

Ваксината е създадена за предпазване от инфекция с HPV типове 6, 11, 16 и 18. папиломавируси типове 16 и 18 причиняват около 70% от случаите на цервикален рак. Тя предпазва също така и от развитието на рак на вулвата и вагината, причинявани от HPV типове 16 и 18. HPV типове 6 и 11 причиняват около 90% от случаите на генитални полипи.

Изследването, довело до разработването на ваксина срещу рака на маточната шийка, започва през 1980 год. в университетите Рочестър и Джорджтаун, съвместно с US National Cancer Institute. През 1991 год. изследователите откриват начин да създадат неинфекциозни вирусоподобни частици (virus-like particles - VPL), които могат да активират имунната система. Въпреки това тези VPL нямали същата структура като инфекциозните HPV. През 1993 год. в US National Cancer Institute успяват да създадат в VLP, които са морфологично по-близки до HPV. Тези VLP са в основата на HPV16 компонента на ваксината Gardasil. Когато ваксината започва да се популяризира като търговси продукт, настъпват спорове за интелектуалната собственост над нея между отделните колективи, участвали в разработването и.

Клинични изследвания
Merck & Co. провежда клинични изследвания във Фаза III под името FUTURE II. Изследванията са проведени по метода на двойната сляпа проба с една контролна група, третирана с плацебо и една група, третирана с ваксината. Участват 12 хил. жени на възраст от 16 до 26 години от тринадесет страни. Всяка жена е била инжектирана или с плацебо, или с ваксината на ден 1, месец 2 и месец 6. 6 082 жени са приели Gardasil, a 6 075 приемат плацебо. Merck също така изпробва ваксината и на няколкостотин 11- и 12- годишни момичета.

Показания и приложение
Gardasil е профилактична ваксина срещу HPV, което означава, че може да предпазва от инфекция с HPV. За максимална ефективност се препоръчва млади момичета да бъдат ваксинирани преди да станат сексуално активни. Освен това, жените, които вече са били заразени с един или няколко HPV вируса, срещу които е насочена ваксината (HPV тип 6, 11, 16, 18), са защитени от развитието на заболяване. Тъй като Gardasil не е ефективно средство спрямо всички папиломавируси, причиняващи рак, прилагането му не заменя редовните гинекологични прегледи и взимането на цитонамазка.

По-малкият брой HPV инфекции корелират съответно с по-малко усложнения в резултат на вирусната инфекциа, по-малко време и средства за откриване, диагностициране и лечение на цервикален рак и неговия предшественик – цервикалната дисплазия. Предотвратяват се случаите на безплодие в резултат на цервикални биопсии и намаляват случаите на респираторни проблеми при деца, инфектирани с HPV от майките им. Освен това, прилагането на Gardasil предполага и предпазване от развитието на рак на вулвата и вагината (причинявани от HPV16 и 18) и редуциране на случаите на генитални полипи (причинявани от HPV6 и 11).

Ваксината може да е ефективна и при превенцията на рак на ануса (причиняван от HPV16 и 18). Изследване от 2005 год. показва, че 95% от изследваните хомосексуални мъже са серопозитивни за HPV, от които 50% имат преканцерозни лезии, причинени от HPV. Тип 16 също така се асоциира с развитието на орофаингеален сквамозноклетъчен карцином (вид рак на гърлото).

Gardasil се прилага трикратно: втората инжекция се аплицира два месеца след първата, а третата – четири месеца след втората.

Биотехнологична характеристика на ваксината
Големият капсиден протеин на HPV - L1, може дспонтанно да формира вирус-подобни частици, които много приличат на интактни вириони на HPV. Gardasil съдържа такива вирус-подобни частици, които се състоят от L1 протеин на папиломни вируси от типовете 6, 11, 16 и 18. Тъй като тези частици не съдържат вирусна ДНК, то те не могат да индуцират развитието на туморни изменения при прилагането им. Няма начин в резултат на внасянето на такива частици в организма да се развие инфекция, защото това не са истински вирусни частици, а само „кухи” обвивки, подобни на истински вирус. Поради наличието на протеини от външната вирусна обвивка, тези частици могат да индуцират пораждането на имунен отговор спрямо тях и производство на неутрализиращи ги антитела. Тези антитела ще са специфични и спрямо протеините от обвивката на истинските вируси, следователно ще са способни да неутрализират и жив вирус при попадането му в организма.

Ефикасност
Според извършените изследвания, Gardasil е ефективен 100% ефективен при предпазване от развитието на преканцерозни изменения на маточната шийка, причинявани от HPV за период от 4 години след ваксинирането. Вероятно ваксината е ефективна повече време от обявеното, но колко повече и дали са нужни допълнителни дози все още не е установено.
На конференция през 2007 год. са изнесени данни, според които Gardasil показва 38% ефективност спрямо други папиломни вируси, причиняващи над 20% от случаите на рак на маточната шийка.

Сигурност
Според Центъра за контрол на заболяванията (Center for Disease Control), ваксината е тествана на над 11 хиляди момичета и жени на възраст от 9 до 26 години. Според контролните органи ваксинирането с Gardasil може да доведе до странични ефекти, които са леки и отшумяват бързо, като например зачервяване на мястото на инжектиране. Смята се, че ваксината е сигурна и безвредна, тъй като не съдържа следи от живак, жив или умъртвен вирус, само генноинженерни вирус-подобни частици VLP, които не могат да се репродуцират в човешкото тяло. Merck, които са производители на Gardasil ще продължат да подлагат жени, приели ваксината, за да се установи ефективността и през целия живот на човека.

Припадъците са доста често срещани при девойките при прилагане на Gardasil, отколкото при апликацията на други видове ваксини. Пациентките трябва да останат в седнало положение 15 минути след прилагането на ваксината. Има данни, че ваксината е много по-болезнена от други ваксинални препарати, което производителят Merck оттдава на факта, че тя съдържа VLP. Като странични ефекти след прием на Gardasil може да се наблюдават ставни и мускулни болки, чувство на умора, мускулна слабост и общо неразположение.
До юли 2008 год. в САЩ са продадени над 16 милиона дози Gardasil, като са получени данни за 9 749 случая на проява на странични ефекти след апликацията му. Не всички случаи на определен дискомфорт са свързани непременно с прилагане на ваксината. Просто неразположенията от какъвто и да е вид е възможно да се случат след ваксинация с Gardasil, което не е непременно проява на страничен ефект от ваксината.

Производителят Merck бе подложен на жестока критика за бързото изнасяне на препарата на пазара без адекватно тестване с оглед на бърза и голяма печалба. Беше получена информация и за много по-тежки странични ефекти от обявените – загуба на съзнание, конвулсии, парализи, анафилактичен шок, кома, смърт в резултат образуването на тромб.

Малко след появата на тези данни FDA (Food and Drugs Administration) и CDC (Center for Disease Control) излизат със становище, че няма случаи на тежки странични ефекти, които са доказано свързани с прилагането на Gardasil. Спорът все още не е напълно и еднозначно решен.

Cervarix е ваксина, предпазваща от инфекция с определени типове човешки папилома вируси.

Cervarix е предназначена за превенция на инфекциите, предизвикани от HPV типове 16 и 18, причиняващи около 70% от случаите на цервикален рак. Тип 16 се свързва и с развитието на някои форми на рак наа гърлото. По време на клиничните изпитания е показана и защита спрямо типове 31 и 45. Cervarix съдържа също така и AS04, патентован адювант, който засилва имунния отговор за по-дълъг период от време след инжектиране на ваксиналния препарат.
Cervarix е продукт на компанията GlaxoSmithKline.
Показания и приложение

Cervarix е превантивна, не терапевтична, ваксина срещу рак на маточната шийка. Поради специфичността на имунния отговор спрямо типовете HPV, успешните серии на Cervarix не биха блокирали инфекция от причиняващите рак типове човешки папиломни вируси, различни от тип 16, 18, 31 и 45. Прилагането на тази ваксина, също както и Gardasil, не отменя нуждата от редовни гинекологични прегледи и взимане на материал за цитонамазка. Ваксината не предпазва от полово предавани болести, поради което аплицирането и не отменя нуждата от практикуване на безопасен секс.

Хора, които поради определени причини имат понижен имунен статус (в резултат на HIV инфекция, химиотерапия, кортикостероидна терапия или имуносупресивна терапия след органна трансплантация) вероятно няма да могат да продуцират адекватно количество антитела след приемане на ваксината. В резултат на това Cervarix може да се окаже в по-ниска степен ефективна при тези хора.

Биотехнологична характеристика на ваксината
Cervarix е базирана отново на големия L1 вирусен протеин от капсида на HPV. Рекомбинантната активност на бакуловирусен вектор индуцира образуването на сфери от вирусен протеин L1, които са силно имуногенни. Присъствието на вирусни протеини предизвиква образуванеето на неутрализиращи антитела, които улавят и дезактивират вирусите, попаднали в организма. Ваксината не съдържа никакви следи от жив вирус или вирусна ДНК, поради което не може да инфектира пациента. Cervarix е разработена от изследователи от универитета Джорджтаун, университета Рочестър, университета в Куинсланд, Австралия и Националния раков институт, САЩ.

Клинични изследвания
Клиничните изпитания във Фаза II показват 100% протекция на ваксината спрямо HPV типове 16 и 18. Проведени са сред 1100 жени от Северна Америка и Бразилия. Изследванията от Фаза III включват над 660 жени от Германия и Полша. В момента се провеждат клинични изпитания, за да се установи дали Cervarix (GlaxoSmithKline) е по-ефективен от ваксината (Мerk & Co).
Продължителността на действието на Cervarix е около 5,5 години. При клиничните изпитания на жените ваксината е била прилагана на три дози в разстояние на шест месеца – на нулев месец, на първи месец и на шести месец. Технологията, използвана за изработването на тази ваксина, е лицензирана от Университета Рочестър.

Одобрение от властите
Ваксината е одобрена за използване в Австралия през май 2007 година. Прилага се при жени и момичета на възраст от 10 до 45 години. Във Филипините е одобрена през август същата година. В страните от Европейския съюз Cervarix е одобрен през септември 2007 година. В САЩ все още не е получила лиценз, като в момента се очакват още клинични данни, за да може да получи одобрение към края на 2009 год най-рано.
Приложение

Cervarix се използва от правителството на Великобритания за нуждите на националната програма за ваксинация на млади момичета. Това доведе до някои противоречия, тъй като Cervarix е била избрана вместо Gardasil поради по-ниската си цена, въпреки че Gardasil е ефективен допълнително и към HPV типове 6 и 11, освен към 16 и 18.

Прилага се като мускулна инжекция, на делтоидния мускул на ръката, малко под рамото.

При прилагането на Cervarix да се обърне внимание на следните рискови фактори:
- риск от кървене при инжектиране на ваксината на лица, имащи патологични отклонения на съсирването на кръвта (хемофилия, тромбоцитопения)
- да не се прилага ваксината на лица с повишена телесна температура. Де се отложи приема на Cervarix, докато температурата на пациента стане отново нормална.
- Ваксината не се препоръчва на момичета под 10 годишна възраст поради недостатъчно данни за ефективността на препарата сред тази възрастова група.
- Да не се прилага при установени алергични реакции към някоя от съставките на ваксината. Да се информира лекаря или фармацевта Ви в случай че сте имали предишни алергични реакции към ваксинални препарати.
- ако след ваксиниране с препарата се почувствате зле или забележите появата на някакъв вид нежелани реакции, незабавно информирайте Вашия лекар.

Бременност и кърмене
Някои ваксини не се прилагат по време на бременност или кърмене. Други биха могли да се аплицират без риск за майката и плода. Винаги информирайте Вашия лекар ако сте бременна или планирате бременност, преди да се ваксинирате. Тъй като ефектите на Cervarix при бременни жени не са напълно установени, препоръчително е да не се прилага при установена бременност. Вместо това, приемът на Cervarix може да се отложи за периода след раждането.

Ефектите на ваксината не са изследвани и при кърмещи жени, поради което не е ясно как действа тя на новородените. Ваксината може да се прилага на майки-кърмачки, само ако потенциалните предимства от ваксинацията превъзхождат всички възможни рискове за бебето.

Странични ефекти
Ваксината не съдържа жив вирус и не може да предизвика инфектиране с HPV или развитие на някое от заболяванията, които са свързани с HPV инфекция.
Ваксините и техните евентуални странични ефекти могат да засегнат определени индивиди по различен начин. Посочването на следните странични ефекти не означава, че те задължително ще се проявят при ваксиниране с Cervarix.
- болка, зачервяване, подуване на мястото на инжекцията
- главоболие
- миалгия (мускулна болка)
- обрив, сърбеж
- гадене, повръщане, диария, стомашни болки
- треска
- общо неразположение
- болка, зачервяване, подуване на мястото на инжектирането
- артралгия (болки в ставите)
- инфекции на носа, гърлото, трахеята
- замаяност

За повече информация относно евентуалните рискове, свързани с приложението на ваксината може да прочетете листовката или да се посъветвате с Вашия лекар или фармацевт.

Взаимодействия на ваксината с други лекарствени препарати
Пациенти, приемащи медикаменти, подтискащи имунната система, като например кортикостероиди, химиотерапевтици, имуносупресиращи медикаменти след трансплантация на органи, е възможно да не образуват адекватно количество антитела след прием на ваксината. Поради тази причина при тези пациенти Cervarix може да се окаже не достатъчно ефективна.
Ваксината може да се прилага без риск за здравето при жени, приемащи орални контрацептиви.

Ефектите от приложението на Cervarix заедно с други ваксини или в комбинация с други медикаменти не е добре проучено. Преди да се ваксинирате с Cervarix, уведомете Вашия лекар дали напоследък сте се ваксинирали с други ваксини, дали приемате лекарства и какви са те, дали напоследък сте приемали имуноглобулини или други кръвни продукти.

Дълготрайни последици от прилагането на HPV ваксините
Под въпрос е доколко ваксините, които се прилагат в момента, ще са ефективни за в бъдеще. Поради провеждане на клиничните изследвания в сравнително кратък период от време, все още не е ясно дали ваксиналните препарати ще са ефективни само няколко години или много повече. За целта са планирани нови проучвания, които да отговорят на този не маловажен въпрос.

Смята се, че приложението на ваксините ще има драматичен ефект, понижавайки значително случаите на рак на маточната шийка, който само за 2002 год. отнема над 270 хил. човешки живота. Изчислено е, че прилагането на ваксината срещу HPV ще редуцира наполовина, дори повече, случаите на генитален рак сред жените в репродуктивна възраст.

Засега обаче остава въпросът за достъпността на дозата Gardasil, която в никакъв случай не може да се причисли в графата „евтина ваксина”. Средната цена е 120$ за всяка от трите дози.

Доколко една такава цена е възможна за всеки нуждаещ се? Могат ли да си я позволят най-рисковите групи? Доколко е адекватна една програма за превенция на рака на маточната шийка в развиващите се страни, където рискът от такъв е най-голям? Отговорите на тези въпроси са изключително належащи, но все още твърде неясни.

Предполага се, че прилагането на Gardasil и Cervarix на момичета на възраст 9 – 11 години ще породи и някои противоречия на етична основа, предимно сред консервативно настроените слоеве на обществото, тъй като ваксината е предназначена да предпазва момичетата от полово предавана вирусна инфекция, което в някои кръгове може да се сметне за неуместно или дори скандално. Мнението на тези групи е, че ваксинирането с HPV ваксина дава на младите момичета фалшиво чувство на сигурност по отношение на половите им контакти и повишава промискуитета на сексуалните им връзки.

Тъй като и мъжете, и жените могат да са носители на HPV, за изкореняване (ерадикация) на типовете HPV, причинители на злокачествени заболявания, мъжете също би трябвало да се ваксинират. В момента в ход са тестове, чиято цел е установяване на ефикасността на Gardasil и Cervarix при момчета и мъже.

н.с. Лилия Йосифова (ИЕПП - БАН)

www.doctorbg.com