Хроничният хепатит B (HBV) е потенциално сериозно заболяване, което може да доведе до цироза, краен стадий на чернодробна болест и хепатоцелуларен карцином. Около 350-400 млн души в световен мащаб са хронично инфектирани с HBV. В САЩ носителите са около 1,25 млн, а в България - над 450 хил. Въпреки известния прогресивен ход на хроничния хептатит В, много пациенти, които отговарят на критериите за инициация на лечение, остават нелекувани. Терапевтичните опции за контрол на вирусната репликация продължават да се увеличават, което неминуемо ще доведе до включването на много от пациентите на терапевтични схеми и по този начин - до намаляване на честотата на цироза и хепатоцелуларен карцином

HBV се рарзпространява парентерално чрез перинатална трансмисия или чрез директен контакт с инфектирана кръв или телесни течности. Най-честите рискови фактори са: деца, родени от майки с HBV инфекция, високорисково сексуално поведение и употребата на интравенозни наркотици. Индивидите, инфектирани в ранно детство, са обикновено асимптоматични, като инфекцията хронифицира в 30% до 90% от случаите. При възрастни симптоматиката е по-честа, но честотата на хронифициране - значително по-ниска - между 2% до 5%. Диагнозата на хронична HBV инфекция се поставя най-често въз основа на серологичната детекция на HBsAg 2 пъти на интервал поне от 6 месеца.

Естественият ход на хроничната HBV инфекция може да се раздели на 4 фази: имунен толеранс, имунен клирънс (hepatitis B e antigen [HBeAg] - позитивен хроничен хепатит В), инактивно носителство на HBsAg, реактивация - HBeAg-негативен хроничен хепатит B. Фазата на имунен толеранс се среща при пациентите, инфектирани по време на раждането или в ранното детство, и се характеризира с наличие на HBeAg, високи серумни HBV DNA нива (>20 000 МЕ/мл, обикновено значително повече) и нормални нива на АлАТ.

Следващата фаза е фазата на имунен клирънс, която е с различна продължителност. Серумните нива на HBV DNA са все още високи, но са съпътствани с персистиращо или интермитентно високи нива на АлАТ. Наблюдават се признаци на хроничен хепатит с или без фиброза на биопсията.

Изчистването на HBeAg и образуването на анти-HBeAg антитела (HBeAg сероконверсия) често води до преминаване в инактивно HBsAg носителство, характеризиращо се с нива на HBV DNA под 2000 МЕ/мл (или неоткриваеми нива) и нормални АлАТ стойности. По-голямата част от пациентите в тази фаза имат относително доброкачествен курс на болестта, но при някои се наблюдава реактивация и рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином, въпреки че е нисък, съществува.

Някои пациенти под имунен натиск по време HBeAg сероконверсията или по време на инактивното носителство, развиват мутации, водещи до спирането или намаляването на продукция на HBeAg, но репликацията на HBV остава висока, което води до различна степен на чернодробна увреда. Тази четвърта фаза на хроничния хепатит В се нарича HBeAg-негативен хроничен хепатит В и се характеризира с флуктуиращи серумни нива на HBV DNA > 2000 МЕ/мл, персистиращо или интермитентно повишени нива на АлАТ и прогресивно чернодробно увреждане.

Иницииране на терапията

Терапия може да се започне при пациенти по време на фазата на имунен клирънс или реактивация - т.е при тези пациенти с високи серумни HBV DNA и АлАТ нива и/или с некровъзпаление на черния дроб, установено с биопсия. Тези пациенти имат най-голям шанс да се повлияят от терапята. Чернодробната биопсия не се извършва рутинно в практиката, но може да е решаваща в определянето дали даден пациент е подходящ за терапия, особено ако трябва да се извърши диференциална диагноза между инактивно носителство и HBeAg-негативен хроничен хептатит В. Чернодробната биопсия е полезна и при определянето на наличието на чернодробна болест при възрастни пациенти с нормална серумна АлАТ. При определянаето на критериите за инициация на лечение трбва да се използват ревизираните нормални АлАТ стойности - т.е горните граници на нормалните стойности - 30 U/L за мъже и 19 U/L за жени.

Главната цел на терапията на хроничния хептатит В е дългосрочното супресиране на HBV репликацията, респективно намаляване на серумната HBV DNA. Резултатите от от големи кохортни проучвания, проведени в Тайван, сочат, че HBV DNA нива над 100 000 копия/мл са свързани с развитието на цироза и/или хепатоцелуларен карцином в рамките на следващите десет години. Освен това било установено, че при пациенти с напреднала чернодробна фиброза или цироза прилагането на lamivudine в продължение на 3 години намалява риска от декомпенсация на чернодробната болест и развитието на хепатоцелуларен карцином

Лекарствата за първоначално лечение на хроничен хепатит В са следните: interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, оралните нуклеозидни/нуклеотидни аналози lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir и telbivudine, като се очаква tenofovir да бъде одобрен от FDA през 2008 година.

Всеки от тези медикаменти има множество предимства и недостатъци. Главните пунктове, които трябва да се имат предвид преди иницация на терапия, включват ефикасност, безопасност, развитие на резистентност, начин на прилагане и цена.

Peginterferon alfa-2a има следните предимства - времетраене на терапията - 1 година, по-висока честота на HBeAg сероконверситя на първата година, не се развива резистентност, по-голяма вероятност за загуба на HBsAg и сероконверсия. Недостатъците на пегинтерферон терапията са парентералното прилагане, честите странични ефекти (особено грипоподобни симптоми, депресия, раздразнителност и цитопении), необходимост от по-интензивно лабораторно мониториране, контраиндикация при напреднала чернодробна болест и по-висока цена. Генотипирането би било полезно, за да се определи дали терапията с peginterferon alfa-2a би дала задоволителен резултат, тъй като е установено, че последната е по-ефикасна при пациенти с HBV генотип А и най-малко ефикасна при пациенти с генотип D вирус.

Нуклеозидните/нуклеотидните агенти имат следните предимства: орално приложение, добър толеранс, могат да бъдат използвани при напреднала чернодробна болест, добра потентност при понижване на HBV DNA нивата. Основните недостатъчи на тези медикаменти са нуждата от дългосрочно приложение и развитието на резистентност. Оралните препарати с висока генетична бариера за развитие на резистентност и/или висока потентност (напр.entecavir и tenofovir) са по-предпочитани заради намалената вероятност за развитие на резистентност.

Средствата на избор за лечение на хроничен хепатит B през 2008 г. най-вероятно ще включват peginterferon alfa-2a, entecavir, tenofovir и евентуално telbivudine, при условие че серумните HBV DNA нива са неоткриваеми след 24-седмична терапия, тъй като това е свързано с ниска вероятност за развитие на резистентност към този медикамент на 1-та и 2-та година от терапията с него. Interferon alfa-2b не се прилага поради наличието и по-добрите резултати на peginterferon alfa-2a. Lamivudine не се препоръчва за първоначална терапия поради неприемливо високата честота на резистентност и доказана по-слаба ефективност от entecavir и telbivudine. Tenofovir, за който наскоро бе установено, че е по-потентен от adefovir, най-вероятно ще замени adefovir като първоначално средство на избор след одобряването си през 2008 от FDA и регулаторните органи в други страни.

Алгоритъмът за лечение на хроничен хепатит В, разработен от американски хепатолози през 2006, претърпя последна промяна в края на 2007.

При пациентите с HBeAg-позитивен хроничен хепатит В и компенсирана чернодробна болест, тези със серумна HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL плюс нива на АлАТ над горната нормална граница и/или с значително увреждане на черния дроб са подходящи за терапия.

При пациентите с HBeAg-негативен хроничен хепатит B и компенсирана чернодробна болест, по-ниските серумни HBV DNA нива (≥ 2000 IU/mL), повишената АлАТ и/или значителното чернодробно увреждане, установено чрез биопсия, са индикатори за иницацията на терапия

Препоръки за лечение на HBeAg-позитивни пациенти

HbeAg статус	HBV            DNA	АлАТ	Лечебна стратегия
+	< 20 000	Нормална	• Без лечение • Мониториране на всеки 6-12 месеца • Обмислете започването на терапия при пациенти със значителна хистологична болест, дори и при ниска вирусна репликация
+	≥ 20 000	Нормална	• Ниска честота на HBeAg сероконверсия при всички видове лечение • Младите пациенти често са имунотолерантни • Трябва да се направи биопсия при пациенти над 35-40 години; иницииране на лечение, ако се установи увреждане; при невъзможност за провеждане на биопсия - да се следи АлАТ • При иницииране на терапия предпочитаните медикаменти първа линия са entecavir, adefovir или peginterferon alfa-2a; възможна е употребата на telbivudine при неоткриваеми HBV DNA нива на 24-а седмица • Терапията трябва да продължи 6-12 месеца след HBeAg → анти-HBe и изчевзването на HBV DNA
+	≥ 20 000	Повишена	• Entecavir, adefovir и peginterferon alfa-2a са предпочитените first-line опции; възможна е употрбата на telbivudine при неоткриваеми HBV DNA нива на 24-а седмица • При високи HBV DNA нива entecavir, adefovir или telbivudine са предпочитани пред peginterferon alfa-2a. • Терапията трябва да продължи 6-12 месеца след HBeAg → анти-HBe и изчевзването на HBV DNA

Препоръки за лечение на HBeAg-негативни пациенти

HBeAg статус	HBV        DNA	АлАТ	Лечебна стратегия
-	< 2000	Нормална	• Без лечение; повечето пациенти са инактивни HBsAg носители • Мониториране на всеки 6-12 месеца • Обмислете започването на терапия при пациенти със значителна хистологична болест, дори и при ниска вирусна репликация
-	≥ 2000	Нормална	• Трябва да се направи биопсия; при невъзможност - да се наблюдава АлАТ • При иницииране на терапия, предпочитаните медикаменти на първи избор са: entecavir, adefovir или peginterferon alfa-2a; възможна е употрбата на telbivudine при неоткриваеми HBV DNA нива на 24-а седмица • Терапията с peginterferon alfa-2a е с продължителност 1 година, докато при орланите медикаменти се препоръчва дългосрочна терапия
-	≥ 2000	Повишена	• Предпочитаните медикаменти на първи избор са: entecavir, adefovir или peginterferon alfa-2a; възможна е употрбата на telbivudine при неоткриваеми HBV DNA нива на 24-а седмица • Терапията с peginterferon alfa-2a е с продължителност 1 година, докато при орланите медикаменти се препоръчва дългосрочна терапия

При пациентите с компенсирана цироза, нива на HBV DNA над 2000 IU/mL са достатъчни за започване на терапия, независимо от HBeAg статуса и нивата на АлАТ.

При пациентите с хроничен хептатит В и декомпенсирана цироза, HBV DNA нива ≥ 200 IU/mL са достатъчни за иницииране на терапия с орален агент. Трябва да се обмисли и извършването на чернодробна трансплантация. Съвременните тенденции сочат, че пациентите с компенсирана или декоменсирана чернодробна цироза трябва да да бъдат лекувани при всякаква детекция на HBV DNA, независимо от стойността. Нуклеозидите/нуклеотидите са предпочитаното средство на избор за лечение на хептатит В при пациенти с цироза, а peginterferon е относително или абсолютно противопоказан. Напоследък се препоръчва употребата на комбинация от нуклеозидни/нуклеотидни препарати при лечението на болни с цироза.

Препоръки за лечение на HBeAg-позитивни или негативни пациенти с компенсирана цироза

HBeAg статус	HBV DNA	Цироза	Лечебна стратегия
+ или -	< 2000	Компенсирана	• Лечение или мониторинг • Entecavir или adefovir
+ или -	≥ 2000	Компенсирана	• Entecavir или adefovir са предпочитаните агенти на избор; нужно е дългосрочно лечение; може да се избере и комбинирана терапия
+ или -	≥ 2000	Декомпенсирана	• Предпочита се комбинирана терапия; необходимо е дългосрочно лечение; чернодробна трансплантация

При пациентите, които са подложени на химиотерапия или терапия с анти-TNF медикамент и които имат HBsAg, независимо дали са неактивни носители или имат нелекуван хептатит В, трябва да приемат антивирусен нуклеозиден/нуклеотиден аналог като профилактика срещу реактивацията на HBV инфекцията. Антивирусният медикамет трябва да се започне непосредствено преди и 6-12 месеца след завършването на химиотерапията или терапията с анти-TNF препарат.

Кога трябва да се прекрати терапията

Пациентите на терапия трябва да бъдат наблюдавани поне през 3-6 месеца, а при лечение с peginterferon alfa-2a - и по-често, поради страничните ефекти и потенциална нетолерантност. Времетраенето на терапията с peginterferon alfa-2a е една година, но е възможно по-краткотрайна терапия да постигне същите резултати. Лечението с peginterferon alfa-2a трябва да се спре по-рано от 1 година след инициацията, единствено ако страничните ефекти са интолерабилни, което се случва при 5% от пациентите.

Крайната цел на лечението при пациенти с HBeAg-позитивен хроничен хепатит B, които са третирани с орални антивурисни агенти, е HBeAg сероконверсията към анти-HBe във връзка с много ниски или неоткриваеми нива на HBV DNA. Базирайки се на опита с lamivudine, който сочи, че вероятността на рецидив е по-малка, ако терапията се продължи 6-12 месеца след сероконверсията, същото се препоръчва и за останалите орални анти-HBV агенти.

Някои гайдлайнс препоръчват пациентите с цироза да бъдат лекувани в дългосрочен план, дори и след HBeAg сероконверсия поради риск от рецидив. Тъй като при пациентите с HBeAg-негативен хроничен хепатит В често се наблюдава реактивация при спиране на терапията след първата година, дори и при неоткриваеми ДНК нива, се препоръчва дългосрочна антивирусна терапия. Макар и рядко, при пациентите с HBeAg-негативна инфекция е възможна загуба на HBsAg със сероконверсия към anti-HBs.

Кога трябва да се промени терапията

Терапията трябва да се промени - най-вече чрез заменяне с друг медикамент, след провал в лечението. Дефиницията за провал на лечението е: намаляване на серумната HBV DNA с по-малко от 1 log10 IU/ml от първоначалната стойност на 12-та седмица; неадекватен вирусологичен отговор - HBV DNA ≥ 2000 IU/mL на седмица 24 от лечението.

Пациентите с незадоволителен отговор към терапията, трябва да променят терапевтичния режим. Това става чрез замяна или добавяне на втори медикамент, но с важното условие да няма крос-резистентност между двата препарата. Пациентите, при които има частичен вирусологичен отговор след 24-та седмица от лечението (HBV DNA ≥ 60 IU/mL до < 2000 IU/mL), се нуждаят от различен терапевтичен режим. При някои може да се добави втори медикамент, който не е крос-резистентен с първия.

Ако пациентите се третират с медикамент, към който се изгражда бавно резистентност (напр. entecavir), то лечението с него може да се продължи до или повече от 48 седмици. В този случай HBV DNA нивата на пациентите трябва да бъдат изследвани на всеки 3-6 месеца. Някои препарати като adefovir имат забавен антивирусен ефект. Такива пациенти трябва да продължат терапията, но да бъдат наблюдавани на всеки 3 месеца. Ако терапевтичният отговор остане частичен или неадекватен на 48-та седмица, терапията трябва да бъде сменена

Пациентите с хроничен хепатит B с неадекватен отговор на 24-я месец към терапията с медикамент, поддатлив на резистентност като telbivudine, трябва да заменят последния с различен по-потентен агент. Друг вариант е да се добави втори медикамент без крос-резистентност. Пациентът трябва да бъде наблюдаван на всеки 3 месеца до 48-та седмица; Ако серумните нива на HBV DNA паднат до неоткриваеми до седмица 48, са необходими допълнителни HBV DNA тестове на всеки 6 месеца. Пациентите с напреднало заболяване трябва да бъдат наблюдавани на всеки 3 месеца независимо от отговора към лечението.

Друго подходящо време за промяна на терапията (сменяне на медикамента или добавяне на втори медикамент) е, когато започне появата на резистентност от страна на HBV. Приложението на adefovir е свързано с 29% риск за развитие на резистентност при HBeAg-негативни пациенти след 5-годишна терапия. Entecavir е свързан с най-ниските кумулативни честоти на резистентност при наивни пациенти - <1% след 4-годишна терапия. Резистентност към telbivudine има при 25% от HBeAg-позитивните и 11% от HBeAg-негативните пациенти след 2-годишно приложение. Проучвания с telbivudine сочат, че колкото е по-добра вирусната суперсия на седмица 24, толкова са по-добри резултатите през първата и втората година от терапията в три главни аспекта: неоткриваеми ДНК нива, HBeAg сероконверсия, нормализиране на АлАТ и по-нисък риск от резистентност.

Най-добър профил от гледна точка за развитие на резистентност има при tenofovir. Проучвания при HBeAg-позитивни и HBeAg-негативни пациенти, лекувани с медикамента в продължение на 1 година, не са открили развитие на резистентност при нито един пациент. В таблицата по-долу са представени схемите на действие при развитие на резистентност. Общият принцип е, че трябва да се добави втори медикамент, който не е с кръстосана резистентност с първия (например добавяне на нуклеотиден препарат като adefovir или tenofovir,когато има проявена резистентност към нуклеозиден агент като lamivudine, telbivudine или entecavir. Обратното схващане важи за пациентите с adefovir резистентност - добавя се нуклеозиден аналог. Стратегията за добавяне на втори медикамент през последните години все повече се утвърждава над стратегията за редуване на медикаментите. Проучвания сочат, че честотата на резистентност към adefovir е значително по-висока, ако се използва switch стратегията (т.е смяна, а не добавяне) при съпътстваща lamivudine резистентност

Лечебни стратегии при развитие на резистентност

Lamivudine резистентност	• Продължаване на lamivudine и добавяне на adefovir или tenofovir • Смяна с emtricitabine/tenofovir
Adefovir резистентност	• Продължаване на adefovir и добавяне на lamivudine или telbivudine • Смяна с или добавяне на entecavir (ако няма lamivudine резистентност) • Смяна с emtricitabine/tenofovir
Entecavir резистентност	• Смяна с или добавяне на adefovir или tenofovir • Смяна с emtricitabine/tenofovir
Telbivudine резистентост	• Продължаване на telbivudine и добавяне на аdefovir или tenofovir • Смяна с emtricitabine/tenofovir

Лечението на хроничен хептатит В търпи изключителен прогрес през последните 10 години, откакто първият анти-HBV медикамент - lamivudine, е лицензиран през 1998 г. Бъдещето на HBV терапията е добро, тъй като на пазара се очакват по-ефективни препарати - tenofovir например, както и по-добри подходи към лечението, които ще намалят случаите на резистентост.

www.doctorbg.com